Το Ghost of Yōtei διαδραματίζεται 300 χρόνια μετά το Ghost of Tsushima, μια αυτόνομη εμπειρία που διαδραματίζεται στην αγροτική Ιαπωνία του 1600. Η ιστορία ακολουθεί μια στοιχειωμένη, μοναχική μισθοφόρο ονόματι Atsu. Διψασμένη για εκδίκηση, ταξιδεύει στα όμορφα, άγρια τοπία της βόρειας Ιαπωνίας, κυνηγώντας αυτούς που σκότωσαν την οικογένειά της πολλά χρόνια νωρίτερα.
Δεκαέξι χρόνια μετά το θάνατο της οικογένειάς της, η αναζήτηση της Atsu σε όλο το Ezo τη φέρνει σε ανεξερεύνητες περιοχές, αναζητώντας μια συμμορία έξι παράνομων, αλλά βρίσκει πολύ περισσότερα από εκδίκηση.Κατά τη διάρκεια του ταξιδιού της, η Άτσου θα ανακαλύψει απίθανους συμμάχους και μεγαλύτερους δεσμούς απ' ό,τι θα μπορούσε να φανταστεί.