Αμερική, 1899. Είναι η αρχή του τέλους της εποχής της Άγριας Δύσης, με τους υπηρέτες του νόμου να κυνηγούν τις τελευταίες συμμορίες παρανόμων που έχουν απομείνει. Αυτοί που δεν παραδίνονται ή υποτάσσονται, απλά εξοντώνονται.

Όταν μια ληστεία πάει πολύ στραβά στην πόλη του Blackwater, ο Arthur Morgan και η συμμορία Van der Linde αναγκάζονται να διαφύγουν. Με τους ομοσπονδιακούς πράκτορες και τους καλύτερους κυνηγούς κεφαλών του έθνους να τους καταδιώκουν, η συμμορία πρέπει να κάνει ληστείες, κλοπές και να πολεμήσει για να επιβιώσει στις κακοτράχηλες περιοχές της αμερικανικής ενδοχώρας.

Καθώς οι ολοένα και μεγαλύτερες εσωτερικές διαμάχες απειλούν να διαλύσουν τη συμμορία, ο Arthur πρέπει να επιλέξει ανάμεσα στα δικά του ιδανικά και την αφοσίωση στη συμμορία που τον μεγάλωσε.

Το παιχνίδι περιλαμβάνει και το Undead Nightmare ένα παιχνίδι ζόμπι-τρόμου!