Για 200 χρόνια, το Vault 101 υπηρέτησε πιστά τους επιζώντες κατοίκους της Ουάσιγκτον DC και των περιχώρων της, που τώρα είναι γνωστή ως Capital Wasteland. Αν και ο παγκόσμιος ατομικός πόλεμος του 2077 κατέστρεψε τις ΗΠΑ, οι κάτοικοι του Vault 101 απολαμβάνουν μια ζωή απαλλαγμένη από το συνεχές άγχος του έξω κόσμου. Giant Insects, Raiders, Slavers και ναι, ακόμη και τα Super Mutants δεν ταιριάζουν με την ανώτερη μηχανική Vault-Tec. Ωστόσο, ένα μοιραίο πρωινό, ξυπνάς και διαπιστώνεις ότι ο πατέρας σου αψήφησε τον Επιβλέποντα και εγκατέλειψε την άνεση και την ασφάλεια που παρέχει το Vault 101 για άγνωστους λόγους. Αφήνοντας το μοναδικό σπίτι που γνώρισες ποτέ, βγαίνεις από το Vault στον σκληρό ήλιο της Wasteland για να αναζητήσεις τον πατέρα σου και την αλήθεια.